（1）RSV疾病概述：

1、RSV疾病介绍：呼吸道合胞病毒（RSV）是一种极为普遍且具有传染性的有包膜的RNA病毒，于1956年从黑猩猩呼吸道分离出来，因其在细胞培养过程中导致相邻细胞融合，细胞病变形成类似合胞体的结构而被称为呼吸道合胞病毒，该病毒会引起呼吸道疾病，尤其是在易感人群（如儿童、老年人及免疫功能受损者）中。RSV通常于上呼吸道中开始感染，引发的症状易与普通感冒相混淆。由于没有特效的治疗药物，因此虽然有成熟的手段检测RSV病毒，一般情况下医疗机构较少对感染患者进行专项病原学诊断。倘若无法得到适当治疗，则RSV病例或会发展为临床表现更严重的下呼吸道感染并且将可能进一步发展为慢性呼吸系统和肺部疾病。

RSV基因组结构为非节段性单股负链RNA，基因组全长约15.2kb，编码11个蛋白质，分别为非结构蛋白NS1、NS2、核衣壳蛋白N、磷蛋白P、基质蛋白M、小疏水蛋白SH、黏附蛋白G、融合蛋白F、M2-1、M2-2和多聚酶亚单位蛋白L。G和F蛋白是RSV膜表面2个重要的糖蛋白，为病毒重要的抗原蛋白，是刺激机体产生中和抗体的主要病毒抗原。G蛋白主要负责与宿主细胞黏附，F蛋白介导病毒与宿主细胞膜融合。与G蛋白相比，F蛋白无论在亚型间还是亚型内均具有较高的保守性，是目前抗体、疫苗及其他治疗性药物研发的热点蛋白。

RSV感染的致病机制较为复杂，涉及病原因素、气道上皮细胞相关因子、免疫系统反应、神经系统反应、宿主因素和环境因素综合作用。RSV感染最易累及呼吸系统，其主要机制为气道阻塞、支气管平滑肌痉挛及随后的气道高反应性。RSV是世界范围内引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染最重要的病毒病原，也是造成婴幼儿病毒性呼吸道感染住院的首要因素。除儿童外，近年来也有越来越多的研究表明，RSV在罹患严重肺部疾病的成人、尤其是老龄群体中也扮演了重要角色5。多数人群感染RSV后仅呈现轻症、可在1-2周内实现自愈，而一些群体则可能受包括外因和内因在内的多重影响进展至较严重的RSV感染，其中较严重的RSV感染高危人群主要包括早产儿、6个月及以内的婴儿、有先天性心脏病等基础疾病的婴幼儿、免疫缺陷型人群、慢性心脏病或肺部疾病的成年患者以及65岁及以上的老年人等。

到目前为止，尚无专门针对RSV的有效治疗方法。近年来直接抗病毒药物作为治疗RSV的新候选药物正在开发中，其主要针对参与病毒复制周期的各种蛋白质，包括融合蛋白（F蛋白）、核蛋白（N蛋白）及RNA聚合酶（L蛋白）。

2、RSV流行病学分析：5岁以下儿童和65岁及以上老年人因免疫功能低下成为RSV的易感人群，且RSV感染是引起全球幼儿下呼吸道感染的首要诱因。2019年全球5岁以下儿童中约有3,300万RSV-ALRTI（RSV病毒感染伴随急性下呼吸道感染症状）病例，并导致其中约360万儿童住院以及10万儿童死亡。预计2032年全球5岁以下儿童RSV严重感染发病人数将达到3,707万人，其中中国儿童病例约有290万人，2022年至2032年全球5岁以下儿童RSV严重感染发病人数复合年增长率预计为1.1%。

65岁及以上老年人因免疫系统逐渐退化也易因RSV感染引起下呼吸道感染。2022年，全球65岁及以上老年人RSV严重感染发病人数为860万人，中国为220万人。预计2032年，全球65岁及以上老年人RSV严重感染发病人数将达到1150万人，中国将达到291万人。

3、RSV药物市场规模现状：RSV药物整体全球市场（包括治疗药物及预防药物）预计将从2022年的19亿美元增至2032年的128亿美元，年复合增长率为20.8%。RSV治疗药物的全球市场规模历来受到缺乏有效治疗方法的限制。在RSV治疗药物的预期上市及其可及性增加的推动下，预计RSV治疗药物全球市场将大幅增长，到2032年达到81亿美元，自2022年的年复合增长率为96.8%。随着预防效果更好、持续期更长、患者覆盖面更广的新型预防药物在未来几年内进入市场，预计全球RSV预防药物市场将会增长。

随着潜在疗效更佳的新型RSV抗病毒药物在中国上市，预计到2032年，中国的RSV治疗药物市场将增至41亿元。由于帕利珠单抗等抗体药物未在中国获批，RSV预防药物中国市场迄今仍处于空白，且预计将于2026年首款RSV预防药物预期在中国上市后兴起。

中金企信国际咨询公布的《2023-2029年全球及中国抗呼吸道合胞病毒儿童药物市场发展战略研究及投资可行性预测咨询报告》

（2）现存针对RSV感染的治疗方案及预防手段：

1、儿童RSV感染的治疗方案：目前，儿童RSV感染的标准治疗仅限于支持性护理和辅助性治疗，例如氧气、鼻塞缓解剂、营养及水分补充以及使用支气管扩张剂等。除前述支持性治疗以外，RSV感染目前的抗病毒治疗手段主要有利巴韦林及干扰素。利巴韦林是一种非特异性针对RSV的抗病毒药物，美国的主要临床实践指南并不推荐使用利巴韦林，原因是担心其潜在基因毒性、有限且不可预测的疗效以及与雾化给药相关的不便和高成本，一名美国患儿每天可能需花费平均26,000美元。我国《儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识》亦明确指出，目前尚无足够证据证实利巴韦林在治疗RSV感染中的有效性，故不推荐常规使用。而干扰素则是一种免疫调节药物，我国《儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识》亦未对其进行推荐，仅采用了“可试用”的表述，而使用干扰素后，患者还常出现发烧、头痛及肌肉酸痛等症状。

RSV感染抗病毒治疗方案分析

鉴于以上RSV抗病毒药物的种种局限，且目前尚无特效的抗RSV药物，我国儿童RSV感染治疗的临床实践中仍然以对症支持治疗为主6。

2、儿童RSV感染的诊疗路径：儿童RSV感染的临床表现差异较大，可以表现为症状轻微的上呼吸道感染，也有约20%-30%的感染者可以发展为主要表现为毛细支气管炎或肺炎的严重下呼吸道感染，与患儿的年龄、基础疾病、环境暴露因素及既往的呼吸道感染史有关。根据病情，未累及下呼吸道的感染患者均可经自身机体免疫实现痊愈、居家观察即可，而出现下呼吸道感染症状的患者均需前往医院就诊，症状严重时还需住院治疗。

我国《儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识》并未提及住院患者与门诊患者在治疗药物的选择上存在差异，但前述专家共识明确指出：RSV毛细支气管炎临床有时难与RSV肺炎相鉴别，故WHO建议在发展中国家中将RSV引起的下呼吸道感染均作为肺炎来进行管理。

3、成人RSV感染的治疗方案：现全球范围内没有针对成人RSV管理的正式指南。目前，成人RSV感染管理的治疗主要限于支气管扩张药、补充氧气、静脉输液和退热药等支持治疗。利巴韦林被FDA批准做为雾化制剂，用于治疗婴儿和幼儿的RSV，但不用于成年人。

4、RSV感染现存预防手段：儿童RSV感染的特异性预防可分为抗体药物预防和疫苗。

全球范围内目前有两款抗体药物获批用于儿童RSV感染的预防，分别为帕利珠单抗和Nirsevimab，但前述两款药物均未在中国境内获批。

帕利珠单抗是一种来源于小鼠的RSV特异性单克隆抗体，是针对融合前和融合后的F蛋白。该药物已获得FDA和EMA的批准，仅用于RSV疾病高风险的儿科患者用来预防RSV感染，目前尚未在中国获批上市，而其在美国的年治疗费用亦高达数千美金。

Nirsevimab为阿斯利康公司和赛诺菲公司联合开发的长效预防RSV抗体，于2022年11月获得EMA批准用于帮助新生儿和婴儿（包括足月或早产的健康婴儿）在首个RSV流行季到来时预防RSV引起的下呼吸道感染疾病。目前全球范围内尚未有获批用于预防成人RSV感染的药物。

截至2022年12月31日，全球范围内暂无有效的预防RSV感染疫苗上市，相关疫苗均处于临床开发阶段。

（3）全球抗呼吸道合胞病毒儿童药物市场竞争格局：目前，中国及全球范围内针对儿童RSV感染的在研、已获批及超适应症使用的抗病毒药物主要分为利巴韦林、干扰素和F蛋白抑制剂等靶向治疗药物，其竞争情况分别如下：

A.利巴韦林：如前文所述，利巴韦林是全球唯一批准用于RSV治疗的药物，美国FDA批准其用于治疗住院高危婴幼儿严重的RSV感染，但由于其非特异性、潜在基因毒性和相对较高的成本等问题，美国儿科协会并不推荐将利巴韦林用于RSV感染患儿的治疗。在中国，因目前尚无足够证据证实利巴韦林在治疗RSV中的有效性，故而也不推荐作为常规治疗手段使用。

在中国，利巴韦林的药物适应症一直处于较为模糊的状态，可适用于除RSV外许多其他适应症，包括但不限于单纯疱疹病毒感染等。此外，目标人群不明确和剂型混乱给患者的使用带来诸多不便。目前国内已有多家企业获批生产和销售利巴韦林，包括但不限于四川美大康药业、四川百利药业、浙江亚太药业等。目前利巴韦林在国内在被用于治疗儿童RSV感染时，其治疗成本基本不超过580元/疗程，具体取决于病程长短、儿童体重、所选剂型等因素。

B.干扰素：干扰素是一种适应症外免疫调节药物，在中国可用于治疗患有RSV毛细支气管炎和肺炎的儿童，其作用机理在于干扰素可以通过调节免疫达到非特异性抑制病毒的效果，但干扰素自身并没有直接消灭病毒的能力，且使用干扰素后会引发类似流感症状的副作用。干扰素在中国已有多年临床使用经验，国内已有多家企业获批生产和销售干扰素，包括但不限于科兴药业、默沙东、罗氏及凯因科技等。目前干扰素在国内在被用于治疗儿童RSV感染时，其治疗成本基本不超过600元/疗程，具体取决于病程长短、儿童体重等因素。

C.F蛋白抑制剂等靶向治疗药物：近年来，直接作用的抗病毒药物正被开发为新的RSV候选治疗药物，且已有若干抗病毒药物在早期临床试验中显示出积极效果。该等RSV候选疗法主要靶向病毒复制周期所涉及的病毒蛋白质。例如，F蛋白是一种表达于病毒膜表面的糖蛋白。F蛋白不仅在病毒进入（病毒感染人体细胞的第一步）中发挥关键作用，而且还会诱导受感染细胞与邻近健康细胞之间的合胞体形成（一种病毒传播标志）。

因此，F蛋白抑制剂是全球进展最快的RSV药物开发项目的直接作用抗RSV候选疗法的主要类别。L蛋白是一种主要与病毒复制所需酶活性有关的RNA聚合酶，因而是另一个具有吸引力的研究靶点。具有不同作用机制的抑制剂（包括靶向N蛋白的抑制剂）亦处在开发中，等待进一步临床前和临床研究的结果。不同RSV抗病毒抑制剂可能可用于联合疗法中，使用多靶点以实现更佳的治疗效果及克服抗药性的出现。

截至2022年12月31日，全球范围内尚无此类专门针对儿童RSV感染的靶向治疗药物获批上市，在研管线的具体情况列示如下：

儿童RSV预防类药物：帕利珠单抗是全球第一款批准用于儿童RSV感染预防的药物，尚未在中国获批上市。该药物覆盖人群较小，仅适用于RSV疾病高风险的儿科患者。帕利珠单抗用于减少RSV相关的住院治疗，可降低约55％的住院率，但不能降低死亡率，主要用于预防早产儿或有潜在疾病的高危婴儿RSV感染，并不能用于RSV感染后治疗。

除帕利珠单抗外，Nirsevimab已于2022年11月获EMA批准用于婴儿RSV感染预防，Nirsevimab是目前全球首个且唯一可广泛应用于婴儿人群的单剂次RSV预防手段，包括足月或早产的健康婴儿或健康状况特殊的婴儿。临床试验显示，在早产儿中，Nirsevimab使RSV导致的下呼吸道感染风险降低了70.1%；在晚期早产儿和足月儿中，这一风险降低了74.5%。

除前述两款抗体药物以外，全球范围内另有多个拟用于儿童RSV感染预防的单抗药物正处于临床阶段，截至2022年12月31日，其具体情况如下：

全球处于临床开发阶段的儿童RSV抗体分析

针对儿童的RSV疫苗：由于RSV病毒用于入侵宿主细胞的F蛋白作为抗原具有不稳定性，导致RSV疫苗的开发难度高，已多年未取得进展。尽管经过数十年的临床努力，但目前尚无任何RSV疫苗被证明有效或者在全球获批准。截至2022年12月31日，全球范围内仍有多家企业在进行针对儿童的RSV疫苗的尝试推进与开发，具体情况如下：

全球处于临床开发阶段的RSV疫苗分析

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