（1）小核酸药物的概念、分类及作用机理：小核酸药物是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新的药物类别，狭义的小核酸是指小干扰RNA（siRNA），广义的小核酸范围则涵盖了siRNA、反义核酸（ASO）、微小RNA（miRNA）和核酸适配体（Aptamer）等。区别于传统小分子药物和抗体药物，小核酸药物由核苷酸组成。主要的小核酸药物类别是siRNA药物和反义核酸药物，二者主要都是作用于细胞内的mRNA，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达，从而实现治疗疾病的目的，均是生物制药创新的战略性前沿领域。发行人的小核酸药物产品主要是siRNA药物、ASO药物和核酸适配体药物。

1）siRNA药物：siRNA通常为含有19-23碱基对的双链短小核酸片段，可包裹在脂质纳米颗粒中或者与GalNAc等递送载体共价缀合，形成siRNA药物。siRNA药物主要通过RNAi（核酸干扰）机制发挥作用，即siRNA进入细胞后被组装进入RNA诱导沉默复合体（RISC），通过序列互补特异性与靶标mRNA结合，引起靶基因mRNA降解，从而抑制蛋白的表达。

2）ASO药物:ASO是一种单链寡核苷酸分子，进入细胞后在核糖核酸酶H1（RNaseH1）的作用下通过序列互补与靶标mRNA结合，引起mRNA的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的转录，实现RNA前体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。

3）核酸适配体药物:核酸适配体是指能形成一定三维结构的、序列长度较短的单链寡聚核苷酸或寡聚脱氧核苷酸，核酸适配体药物能与包括金属离子、有机小分子化合物、核酸、蛋白质等的靶标分子特异性结合，具有与抗体类似的功能。

（2）小核酸药物的发展历程:小核酸药物作为诺奖级理论成功的临床实践，堪称人类科学史上的重大发现和技术革新，但其发展并非一帆风顺。1978年哈佛大学科学家Zamecnik等人首次提出反义核酸概念。1998年，FDA批准了全球首款ASO药物Vitravene上市，用于治疗艾滋病人的眼部CMV病毒感染。同年，AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi现象，两人因此2006年获得诺贝尔生理医学奖。2001年Tuschl等首次利用体外合成的siRNA实现了哺乳动物细胞中的基因表达调控，标志着RNAi拥有了从研究走向制药的潜力，同年，RNAi技术被Science杂志评为2001年的十大科学进展之一。

2004年，OPKO公司的用于湿性老年性黄斑变性病的第一个siRNA药物Bevasiranib进入临床试验，之后便迎来该领域的蓬勃发展期，大型制药企业罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲、雅培等纷纷进入这一领域。由于siRNA的不稳定性、潜在的免疫原性及高效体内递送技术的缺乏，小核酸药物的发展一度在2009年至2013年陷入低谷期，但以Alnylam为代表的创新生物技术企业一直在潜心探索新技术，在2013年后，Gal NAc缀合技术和增强的稳定化修饰技术为代表的新技术出现极大地促进和推动了小核酸制药的快速复苏。2016年，Sarepta Therapeutics和Ionis研发的2款ASO药物接连被FDA批准上市。2018年，Ionis和Alnylam的两款治疗由hATTR引起的多发性神经病的孤儿药陆续获批，其中Patisiran成为全球第一个获批的siRNA类药物。

（3）小核酸药物的优势与挑战

1）小核酸药物的优势:小核酸药物是一种全新的药物类别，主要作用于细胞内的mRNA，通过基因沉默抑制相关蛋白的表达，从而实现治疗疾病的目的。相比于传统小分子药物、大分子抗体药物，小核酸药物具有以下明显优势：

①候选靶点丰富:小核酸药物作用于mRNA，能针对难以成药的蛋白靶点实现突破，极大地扩展了靶点的作用范围，在小分子药物、抗体药物“不可靶向”、“不可成药”疾病方面有巨大的应用潜力。

②设计简便:小核酸药物的数字化设计使其早期研发速度远远快于其他种类药物。不同于小分子药物开发需要大规模化合物筛选，小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，继而开展候选化合物筛选和验证。

③特异性强:通过碱基互补配对以序列特异性的方式结合到靶基因mRNA，使得小核酸药物具有精准、高效的效果。

④药效持久:经稳定化修饰的小核酸药物通过调控mRNA抑制相关蛋白的表达，疗效持久，可实现更少的给药频次。在部分适应症中，小核酸药物已可实现半年一次的给药频率，大幅提高患者依从性，这一特点对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值。

⑤临床开发成功率高:小核酸药物在研发成功率上达到了突破性的变革，以Alnylam为例，其研发项目从1期临床进展到3期临床开发成功率达到59.2%，远高于制药行业平均5.5%的临床开发成功率。

⑥转化医学基础深厚:RNA干扰技术应用发展至今已逐渐成熟，也被广泛应用于基础研究，使其具备深厚的转化医学基础。

2）小核酸药物的挑战与应对:

①非肝靶向递送有待突破:小核酸肝靶向递送已实现技术突破，但非肝靶向组织的递送技术仍未解决，成为制约小核酸药物广泛应用所面临的主要挑战。全球小核酸领域在针对肺脏、中枢神经系统、心血管系统、肾脏、眼等脏器和组织的小核酸递送开展了大量的创新性研究，已经取得积极进展。

②脱靶效应有待进一步消除:小核酸药物除了通过全长序列与其完全配对的mRNA结合并沉默相应的mRNA外，还有可能通过部分匹配以微小RNA（miRNA）机制对非靶基因的表达产生不同程度的脱靶效应。小核酸研发领域正进一步开发新的化学修饰方法或者探索不同修饰组合以降低脱靶效应的影响。③给药方式有待改进几乎全部小核酸药物均通过注射给药，患者的用药便利性和市场推广面临挑战。目前已有公司开展小核酸药物的口服和喷雾制剂的研究，并取得了初步进展。

（4）行业面临的机遇:

1、全球医药研发趋势聚焦未被满足的临床需求，涌现创新疗法:传统的小分子药物及蛋白类药物靶点多为蛋白质，包括激酶、受体、抗原等，而在人体内的疾病相关的致病蛋白中，大约超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白。并且，蛋白只占了基因组信息的极少部分，人类的基因组中，只有1.5%的序列编码了蛋白质，和疾病相关的蛋白只占其中的10-15%。RNAi技术拓宽了人类药物的来源和开发方向，理论上可以抑制任何基因，相比小分子药物和抗体药物，小核酸药物使药物靶点扩大至蛋白质的上游，能特异性的上调或下调指定的基因表达，且研发周期短，药物靶点筛选快，不易产生耐药性和其他副作用，近年来在人类重大疾病的治疗中展现出巨大的潜力，为现代生物医药产业开辟了一个全新的充满希望的方向。

2、关键技术的突破推动小核酸药物进入黄金时代：在小核酸药物的设计与合成方面，目前国内外均有相当成熟的技术，基因测序技术的发展，测序成本降低，为小核酸药物产业化提供了可能。在小核酸药物的治疗过程中最大的难点是向病人注射小核酸药物后，药物如何在体内存留足够长的时间、靶向到目标细胞以及最终发挥功能，从而在达到治疗效果的同时最大程度的避免误伤正常细胞。近年来，小核酸药物化学修饰技术使得小核酸药物在血液中的稳定性增加，递送技术的突破使得药物更高效安全，关键技术的突破推动小核酸药物进入黄金时代。

（3）行业体制改革推动创新药行业发展：近年来，随着国家卫生体制改革的深入，制约医药行业创新型企业发展的政策瓶颈被逐渐解除，医药行业的供给质量明显提升。国家监管体制、法律法规和产业政策的变更鼓励医药行业尤其是创新药行业的发展，创新药审批新政对创新药企业新药研发具有积极影响；多部委联合发布《医药工业发展规划指南》，明确提出重点发展RNA干扰药物等产品；药品价格改革、纳入医保基金对创新药企业销售具有促进作用；国家进一步加大资本市场对实施创新驱动发展战略的支持力度提高了创新药企业的融资能力；新GMP规章制度和两票制的实施等一系列法规的加强，将使药品市场向更加高效、有序、良性竞争和可持续发展的方向迈进。各项转变正在推动我国生物医药的转型，从仿制逐渐走向创制，从医药大国逐渐走向医药强国。

（4）人口老龄化加速、居民收入和患者支付能力不断提升：2018年，全球65岁以上的老龄人口有6.736亿，占比8.9%。预计到2030年，全球将有约9.416亿老年人，相当于总人口的10.9%。同时，中国居民的可支配收入在过去几年实现了快速的增长，从2015年的21,966.2元增加到2019年的30,733.0元，并预计在未来会继续增长。据中金企信国际咨询公布的《全球及中国小核酸药物行业全产业链市场专项调查研究及投资战略可行性报告（2021版）》统计数据显示：随着经济水平的发展，人均可支配收入预计会进一步增长，将对中国居民的购买力和健康意识水平有正向的影响。消费者对自身健康的需求日益关注，在医疗管理、健康等方面的消费支出逐步增加。医疗支出的提升使得更多的患者有能力承担疗效更好、售价相对更高的创新药物，将驱动全球小核酸药物市场的不断扩张。