（1）抗流感病毒药物研发技术情况：流感病毒通过患者宿主细胞完成病毒的复制周期，其过程包括：

1、黏附，病毒通过血凝素吸附在宿主细胞表面；

2、内吞，病毒通过细胞内吞作用形成胞内体；

3、膜融合，病毒包膜与胞内体膜融合，病毒核糖核蛋白（vRNP）进入宿主细胞胞浆；

4、入核，病毒核糖核蛋白进入细胞核；

5、RNA合成，在细胞核内进行病毒遗传信息复制；

6、出核，合成且组装好的vRNP被运送出细胞核；

7、组装，装配成成熟病毒，在宿主细胞表面出芽；

8、释放，神经氨酸酶水解唾液酸释放新病毒。阻断流感病毒复制周期中的任何一个阶段，都可以有效地抑制病毒的感染。根据流感病毒致病机制及主要环节，目前抗流感病毒药物用以阻断流感病毒感染的研发方向主要通过如下途径以达到防治效果：

①阻断流感病毒吸附的药物：唾液酸（sialicacid，SA）是细胞膜表面的一种糖合物通常以糖苷键的形式存在。在流感病毒和宿主细胞膜发生黏附的过程中，唾液酸和血凝素酶相互结合形成糖苷键，从而完成病毒黏附这一过程。在合成唾液酸类似物的前提下，使其可以竞争性拮抗唾液酸与血凝素结合成糖苷键，或者通过抑制糖苷键形成的关键限速酶（唾液酸苷酶），则可以有效阻断流感病毒于细胞膜吸附的过程。近来研究结果表明，多种人工合成类似物具有相关作用，包括树突状唾液酸类似物、唾液酸糖苷脂质体、唾液酸糖苷多聚物等。但截至目前，该类药物尚处于前期研发阶段，无上市品种。

②阻断流感病毒融合的药物：核内体发生构象改变，介导病毒包膜与胞内体膜融合并释放核糖体是流感病毒基因进入细胞并进行复制的关键步骤。该融合步骤一般首先在酸性环境下诱导发生结构转变，然后形成结构延伸，最后进行“发夹”样融合。目前抑制流感病毒融合的药物通过抑制酸性条件下的神经氨酸酶构象变化发挥作用，主要通过生物制药方法分离得到，分为三大类：司他弗林类、水杨酸酰胺类衍生物和罗汉松酸类衍生物。据目前可见的研究资料显示，司他弗林抗病毒活性效价远高于扎那米韦和金刚烷胺，但是对流感病毒的抑制具有局限性，抗病毒作用的亚型特异性明显。

③阻断流感病毒入核的药物：根据病毒种类的不同，流感病毒入核的离子通道可以分为三个类型。甲型流感病毒由M2蛋白离子通道介导，受相关结构域、细胞内外液pH、相关通道蛋白等的影响，是一种选择性的离子通道。乙型流感病毒由NB离子通道介导，与M2通道相区别，该通道的开放环境主要呈双向性，即于中性pH下对阳离子选择性通透，在酸性pH条件下对阴离子选择性通透。丙型流感病毒主要离子通道为CM2，是一种电压依赖性离子通道。离子通道抑制剂中以M2抑制剂金刚烷胺和金刚乙胺为代表，金刚胺类药物主要通过抑制甲型流感病毒M2蛋白而阻止病毒RNA释放和入核，干扰病毒复制的模板，同时也可终止病毒的装配。目前主要用于预防或治疗无并发症的甲型流感，以轻症病例为主。

④阻断流感病毒释放的药物流感病毒的神经氨酸酶是病毒从感染细胞释放以及其后在整个呼吸道中传播所必需的物质，装配完成的病毒颗粒通过血凝素附着于宿主细胞外膜，在神经氨酸酶的作用下连接键断裂，释放子代病毒。神经氨酸酶抑制剂的代表药物为扎那米韦、奥司他韦以及帕拉米韦，该类药物可以选择性结合神经氨酸酶阻止病毒释放，对多种类型的流感病毒均有较强抑制作用。2013年国家卫计委《人感染H7N9禽流感诊疗方案》将神经氨酸酶抑制剂列为抗流感病毒的主要临床用药。

⑤阻断流感病毒核酸复制的药物：

该类抑制剂主要分为4类：PB2帽子结合区域抑制剂，核苷类似物，PA核酸内切酶抑制剂，干扰Rd Rp复合体组装的抑制剂。

PB2帽子结合区抑制剂是近年来抗流感抑制剂研究的热点，其典型代表是VX787。该类化合物对甲型流感的主要亚型以及奥司他韦耐药株均有良好的体外及体内抗病毒活性，其IC50低至纳摩尔级。体内试验结果显示，感染后96h给药依然能达到100%的保护效果。Ⅱ期临床结果显示，VX-787可以显著降低病毒数量以及流感样症状的严重程度和持续时间。

以法匹拉韦为代表的核苷类似物由于具有广谱抗病毒活性，一直以来是抗流感药物研发的重点。法匹拉韦是有日本富士公司研发的广谱抗病毒药物，该药物对丝状病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病毒科、披膜病毒科等烈性RNA病毒科成员以及正黏病毒科、副黏病毒科、小RNA病毒科、黄病毒科等非烈性RNA病

毒科成员在体外及体内均具有良好的抑制效果。临床试验结果显示，法匹拉韦够有效缩短流感病程时间，降低病毒载量。除此之外，PA核酸内切酶抑制剂以及干扰RdRp复合体组装的抑制剂也有文献报道，首个内切酶抑制剂巴洛沙韦于2018年在日本和美国上市。

综上，新靶点和新结构类型的流感药物对于当前严峻的流感防治工作非常重要。流感病毒防疫难度较大，在M2受体阻断剂耐药率大幅度增加的现在，开发应用于临床治疗的多靶点多机制抗病毒药物具有很强的必要性。公司已上市神经氨酸酶抑制剂创新药帕拉米韦氯化钠注射液为市场上一线抗流感药物，且新一代抗流感药物核酸内切酶抑制剂NX-2016处于研发之中，未来随着公司新产品的研发上市及其他研发机构新型抗流感病毒药物的出现，临床可以为患者提供的选择将更加丰富。

（2）抗肿瘤药物研发技术情况：抗肿瘤药物在临床应用中，多数抗肿瘤药物的作用机制主要通过阻止脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）或蛋白质的合成或直接对该大分子发生作用，从而抑制肿瘤细胞的分裂增殖，使之死亡。部分药物也可通过改变体内激素平衡而抑制肿瘤生长。

抗肿瘤药物市场品种繁多，作用机理、适用症及临床使用中有着较强的针对性和差异性。目前，抗肿瘤药物主要可分为烷化剂类、抗代谢类、抗肿瘤抗生素类、植物生物碱和其他天然药物、激素平衡类和其他类，其中“其他类”又包括铂类化合物、抗肿瘤单抗、蛋白激酶抑制剂和杂类4个细类。据中金企信国际咨询公布的《2021-2027年中国抗流感病毒药物市场竞争力分析及投资战略预测研发报告》统计数据显示：靶向治疗从1990年代开始研究，1997年首个经美国FDA批准上市的肿瘤分子靶向药物利妥昔单抗进入临床，使BCR-ABL突变慢性白血病患者5年存活率从30%跃升至89%。这类药物的关键在于治疗指数高，副作用小，临床可以使用较高的药物剂量控制肿瘤生长，从而达到更好的抗肿瘤效果。分子靶向药物的出现为肿瘤个体化治疗提供新思路，称之为癌症药物的第二次革命。

当前肿瘤分子靶向药物家族不断发展壮大。按作用靶点，可将分子靶向药物分为细胞信号传导抑制剂、抗血管生成剂、凋亡激动剂和细胞周期抑制剂等。按照药物分子大小，可分为大分子和小分子化合物。依据作用靶点的多少，又可分为单靶点和多靶点药物。随着抗肿瘤化学治疗药物迅速发展，在生物工程类药物的推动下，临床上常用的抗肿瘤药物已有近百个品种，在临床需求和新品上市的共同推动下，抗肿瘤药物成为国内医院药物市场增速最快的类别之一。

美他非尼是公司自主研发的新型抗肿瘤药，是一个多靶点酪氨酸激酶和Raf激酶抑制剂，其作用靶点为VEGFR2、PDGFRβ、B-Raf、B-RafV600E、Raf-1、C-KIT、FLT4等，对肾细胞癌、肝细胞癌和胃癌恶性等多个恶性实体肿瘤有治疗作用，该类多靶点作用药物属于国内外抗肿瘤领域的主要研发方向之一。

（3）糖尿病肾病药物研发技术情况：糖尿病肾病是全球终末期肾脏疾病的主要原因，是一组以糖尿病患者尿蛋白增加、肾小球损害和肾小球滤过率减少为病理特征的综合征。目前糖尿病肾病的治疗主要依赖于解决与肾脏疾病密不可分的心血管和糖尿病因素，即积极控制血压、血糖、血脂水平及减少尿蛋白。

糖尿病肾病潜在发病机制包括血流动力学改变和代谢紊乱，进而导致肾脏中具有自分泌和旁分泌作用的介质激活。这些异常代谢产物的主要成分是晚期糖基化终末产物（AGEs）和活性氧（ROS），它们具有上调促炎症因子和纤维化介质的作用，并最终导致发病。随着对糖尿病肾病发病机制的不断深入研究，干预疾病进展、延缓疾病发生的新药物也在不断开发和探索中。

糖尿病肾病是糖尿病中最普遍且严重危及生命的并发症之一，单一治疗策略不能完全改善糖尿病肾病症状及预后，目前仍需要对其原理和发病机制进行更深入和更广泛的研究。糖尿病肾病的进展涉及多方面因素和多种病理生理过程，炎症刺激和细胞凋亡在糖尿病肾病中发挥主要作用。控制糖尿病期间的炎症活动，减少肾脏损伤和改善肾功能仍是当前最主要的治疗目标。现有药物和新型分子靶向治疗的进一步研究有助于早期发现和治疗糖尿病肾病。