上世纪70年代，尼麦角林开始临床应用，它有广泛的用途：作为α1-肾上腺素受体拮抗剂，它能引起血管舒张，提高动脉血流动；能够提高胆碱和儿茶酚胺神经递质功能；抑制血小板聚集；促进新陈代谢活动，从而提高氧气和葡萄糖的利用效率；它有神经营养和抗氧化性能等。因而在临床上主要治疗因周围血管供血不足引起的慢性脑功能不全及老年痴呆等症。随着医药技术的不断发展和生活条件的不断改善，社会中老年人的比例不断增加。世界上已经有6.1％超过65岁的老人患有老年痴呆症。由于人口老龄化的问题，预测显示，老年痴呆患病率将在世界范围内持续上升，将由2000年的2500万患者，增加到2030年的6300万嘲。痴呆症的特点是双方认知性障碍和行为及心理症状，对日常活动造成行动困难。由于脑动脉硬化及脑的退行性病变，老年群体中老年痴呆的发病率相当高，这包括阿尔茨海默症(Alzheimer’S disease，AD)、血管性痴呆(VD)及两者并存的混合性痴呆等。在发生老年痴呆之前，有复杂的脑功能退化过程，表现为脑功能不全综合症(CCI)。流行病学的调查显示，目前世界上老年痴呆的发病率每年男性为30.5/1000，女性为45.2/1000。随着人口老龄化，其发病率也呈逐年上升趋势，65岁以上患病率为5％，80岁以上高达20％。患者的大脑皮层退化导致丧失正常的活动功能，包括记忆力、判断力、抽象思维力、推理能力及空间关系等，最后甚至不能完成最简单的任务。因此对老年痴呆的认识和治疗有着重要的医学和社会意义。

    据中金企信国际咨询公布的《2020-2026年中国尼麦角林市场动态监测及竞争战略研究报告》统计数据显示：老年性痴呆的治疗是当代老年医学一大难题，也是目前国内外医学界研究的重要课题之一，鉴于老年痴呆的发病机理多种多样，因此提出了不同途径的药物治疗，如改善胆碱系统功能的药物、纠正钙稳态失调的药物、抗氧化药物、干扰Ap形成和沉积的药物、改善脑循环的药物等等。其中在改善脑循环的一类药物中，尼麦角林能迅速改善慢性脑功能不全(CCI)症状，对老年痴呆有较佳疗效。

未来随着世界老年人口的增多，和对老年痴呆治疗关注度的增加，尼麦角林作为重点药物之一发展前景巨大。

资料来源：中金企信国际咨询

    国内现行尼麦角林片质量标准： 《国家药品标准新药转正标准》第41册，WS。一(X-245)一2003Z； 《国家药品标准新药转正标准》第57册，WS，一(X-256)一2004Z一2010。国内进口药品注册标准JX20090170，国外标准EP8.0。

国外药品标准并未收载尼麦角林的制剂，但EP8.0中对原料药进行了非常完善的质量控制。反观国内情况，由于国内不生产尼麦角林原料药，全部依赖进口，所以对于原料药没有相应的质量标准，靠进口药品注册标准加以控制。国内制剂标准门槛较低，很大程度上是为了让厂家生产的药品检验合格而制定的标准，尤其是有关物质项目。较新《国家药品标准新药转正标准》第57册中有关物质项下检验方法规定，取本品细粉适量(约相当于尼麦角林25mg)，置25ml量瓶中，加乙腈20ml，超声振摇使尼麦角林溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪， 调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%-25％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中除溶剂峰和相对保留时间小于0.10的辅料峰外，如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)两份标准分别采用薄层色谱法和高效液相色谱法对有关物质进行检测，以主成分自身对照简单地限定了单个杂质与杂质总量，并未对多种有关物质加以区分，未考虑不同有关物质对治疗产生不良反应的作用大小，眉毛胡子一把抓。这样对涉及药品的安全性与有效性的检查缺失，会随着时间的增长逐步拉开我国与欧美发达国家的药品质量，通过对上市后产品质量评价研究可以促进各质控指标的提高。运用先进的分析方法与仪器进行药品的质量评价，为标准提高与修订提供技术支撑，促进生产企业不断提升自身产品的内在质量，保障广大人民群众的用药安全。

    对尼麦角林的合成主要是通过麦角碱类似物为起始物，属于半合成方法：

（一）发酵生成一水合麦角酸

在无菌条件下，取来部分平皿的雀稗麦角608-Z菌丝接种4瓶混悬水溶液。在23℃摇床孵育6天后，瓶中培养液呈黄白色，pH=4.8-4.9，微生物最适宜生长条件。无菌条件下，将培养瓶中预营养培养物转移至不锈钢发酵罐中，内有预先灭菌的一级营养培养基——由蔗糖、玉米浆、碳酸钙、硫酸铵、消泡聚乙醇酸、水构成。培养液在23℃通风条件下发酵大约5天。

在无菌条件下，以一级营养培养物接种不锈钢发酵罐内的预先灭菌的二级营养培养基——由蔗糖、玉米浆、碳酸钙、硫酸铵、消泡聚乙醇酸、水构成。培养液在23℃通风条件下发酵大约3天。

在无菌条件下，以二级营养培养物接种不锈钢发酵罐内的预先灭菌的发酵培养基一一由玉米浆、琥珀酸、山梨醇溶液、硫酸镁、硫酸亚铁、硫酸锌、甘露醇、干酵母、氯化钾水构成。培养液在23℃通风条件下发酵大约15—16天。在此过程中当溶解氧浓度下降至25—30％时需加快搅拌速率。当培养基中甘露醇的浓度下降至大约20mg·ml-1时，加入山梨醇。发酵过程中通常需要补料4次。发酵结束时，培养基中总生物碱(以一水合麦角酸计)含量大约为9mg·ml-1。加水稀释发酵液至麦角酸的浓度大约为5000μ g·ml-1，并调节pH至5.5-6.0；然后过滤除去茵丝。将所得溶液通过离子交换色谱柱，以80％醋酸酸化的乙醇洗脱吸附的活性成分。浓缩溶液，然后加氢氧化钠在80-90℃和常压下进行水解。减压浓缩。加醋酸调节产物的pH至6.1-6.5，加入氢氧化钙与麦角酸粗品反应，调节pH至12.2-12.4，得到麦角酸钙。加碳酸钠与钙盐反应，生成麦角酸钠。在pH7.7-8.1条件下吹入二氧化碳，使得精制的麦角酸沉淀。离心，干燥沉淀产物。

（二）N-甲基-1 0-甲氧基二氢麦角醇的制备

在20℃和紫外光线照射下，麦角酸在96％硫酸中与甲醇反应。反应结束后，用氢氧化钠调至碱性，然后用二氯甲烷萃取。减压浓缩有机相至较小体积，加甲苯。减压浓缩至较小体积。甲苯可回收后在此使用。冷却至0。C，放置使10-甲氧基二氢麦角酸甲酯结晶析出。离心，用甲苯冲洗产物，置70℃条件下真空干燥7小时。

10-甲氧基二氢麦角酸甲酯与硼氢化钠、氢氧化钠和氯化钙在甲醇溶液中反应大约2小时。以6％(W／V)硫酸酸化溶液，稀释至6％的浓度。加硅藻土与活性炭并滤过。加氢氧化钠中和溶液，在约45"0条件下减压浓缩。冷却至10℃搅拌2小时，使10-甲氧基二氢麦角醇结晶析出。离心，水洗，收集产物置70℃条件下干燥至干燥失重不超过6％。

在约．40℃的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，10-甲氧基二氢麦角醇与无水氨、钠钾合金和硝酸铁反应大约2小时。加甲基碘，在相同条件下反应大约3小时。使温度升高至约40℃，蒸去氨气。加甲醇和水，并以氢氧化钠碱化至pHll.5，冷却至大约10℃，放置使N-甲基-10-甲氧基二氢麦角醇结晶析出。离心，以水冲洗，收集产物置70℃条件下真空干燥12—20小时。

往离心后的母液中加入二氯甲烷，萃取产物。蒸馏浓缩有机相，然后加入丙酮。蒸馏干燥并浓缩混合液。再次加入丙酮，并蒸馏浓缩混合液至干。再次加入丙酮，析出粗品N-甲基-10-甲氧基二氢麦角醇。离心分离产物，干燥。加入二甲基甲酰胺研磨混合中间体N-甲基-10-甲氧基二氢麦角醇，离心分离产物，水洗，照上述方法干燥回收的产物。

（三）尼麦角林的制备

在10-25℃条件下，往5-溴烟酸和咪唑的二氯甲烷溶液中加入二氯亚砜，在内部温度大约38-40"C条件下蒸馏大约2小时。取N-甲基-10-甲氧基二氢麦角醇加入反应物中，在相同条件下反应约3小时。加10％的碳酸氢钠水溶液，搅拌，溶液分两相。加活性炭和硅藻土至有机相中，搅拌，过滤。减压浓缩直到出现油状物。加丙酮，重复操作，冷却，放置使粗品尼麦角林结晶，离心，以0—6℃的丙酮冲洗，收集产物。

在130L二氯甲烷中溶解大约80—90Kg粗品尼麦角林。加1Kg硅藻土和4Kg活性炭，搅拌，过滤。浓缩滤液直到出现油状物，加120L丙酮浓缩至开始结晶。调整温度至约0-6"C，使尼麦角林充分结晶析出。离心，以丙酮冲洗，收集产物，大约在40℃条件下减压干燥。

浓缩母液可以再次获得尼麦角林，回收的尼麦角林(14—45Kg)可按照最后纯化工艺进行重结晶，或者是与尼麦角林的主要结晶产物合并，然后按照最后的纯化工艺进行重结晶并分离。