（1）溶瘤病毒及溶瘤病毒疗法基本概述：

①溶瘤病毒及溶瘤病毒疗法概念：溶瘤病毒是一类天然的或经基因工程改造的，可选择性地在肿瘤组织内复制，进而杀伤肿瘤细胞，但对正常组织无杀伤作用的一类病毒。利用溶瘤病毒开发出的肿瘤治疗药物被称为溶瘤病毒药物。

溶瘤病毒疗法是基于病毒在肿瘤中的感染和复制来杀死肿瘤细胞的免疫疗法，溶瘤病毒疗法利用基因工程的手段对病毒进行改造，使其失去毒性并保留病毒的复制能力，靶向性递送到肿瘤细胞处，杀伤肿瘤细胞，达到治疗的目的。该疗法通常所使用的病毒包括疱疹病毒、腺病毒、痘苗病毒、呼肠孤病毒、细小病毒、新城疫病毒以及柯萨奇病毒，基因工程技术通常被用来修饰病毒以达到低毒性和靶向性。溶瘤病毒最为常见的应用是在实体瘤的单药或者多药组合治疗中，适应症包括黑色素瘤、乳腺癌和头颈部肿瘤等，未来有望成为实体瘤系统性治疗的重要一环。

②溶瘤病毒疗法治疗的原理：溶瘤病毒疗法治疗肿瘤的原理包括四个方面：（a）直接裂解肿瘤细胞。瘤内注射或者静脉注射的溶瘤病毒感染肿瘤细胞并在其中繁殖，通过裂解肿瘤细胞从而释放大量损伤相关的分子模式（DAMP）和病原相关分子模式（PAMP）分子，刺激树突状细胞成熟相关的CD80、CD83、CD86表达；（b）T细胞致敏。成熟的树突状细胞提呈抗原并激活局部和远端T细胞，同时病毒感染导致干扰素的释放，刺激趋化因子的生成，增强T细胞对肿瘤部位的浸润；（c）先天免疫反应。被溶瘤病毒感染激活的辅助T细胞激活B细胞，表达针对肿瘤细胞的中和抗体，M1型巨噬细胞和NK细胞可以通过对中和抗体的识别杀灭肿瘤细胞，改善肿瘤内免疫抑制环境；（d）适应性免疫反应。被激活的细胞毒性T细胞通过抗原识别，靶向杀灭肿瘤细胞。

溶瘤病毒参与肿瘤细胞杀伤的途径分析

③溶瘤病毒技术发展历程溶瘤病毒的发展大致可分为野生病毒株发现应用阶段、基因改造病毒株研发阶段和基因插入及联合治疗增效阶段三个阶段。

第一阶段（1904—1990年）：野生病毒株发现应用阶段：溶瘤病毒应用在临床上的探索和尝试始于19世纪末20世纪初，与病毒发现几乎同步，期间陆续有关病毒感染的肿瘤患者的病情缓解或痊愈的零星报道，并诞生了溶瘤病毒概念及相关研究。

随后研究人员利用变异后的天然弱病毒株进行溶瘤治疗，在水痘病毒、麻疹病毒等野生型病毒或减毒毒株短期内展现出一定的抗肿瘤效果。然而，天然溶瘤病毒对肿瘤细胞杀伤能力有限，易激活宿主免疫系统被清除掉，研究人员难以有效控制病毒病原性。上世纪80年代初有效的化疗药物的崛起后，溶瘤病毒研究则步入低谷。

第二阶段（1991—2010年）：基因改造病毒株研发阶段：现代溶瘤病毒研究始于20世纪90年代。分子生物学和生物技术的发展使得重组病毒基因组改造技术逐渐成熟，溶瘤病毒在溶瘤效果、安全性及特异性方面都有了显著进步。1991年，人类首次对I型单纯疱疹病毒（HSV-1）进行胸苷激酶（TK）敲除基因改造，针对癌症治疗的溶瘤病毒药物开始迅猛发展。1996年，基因改造的腺病毒ONYX-015进入I期临床试验。

2003年，重组腺病毒-p53抗癌注射液（今又生）获得原CFDA批准，成为世界上首个获准上市的基因治疗癌症药物，2004年，非致病性的人肠道细胞病变孤儿病毒Rigvir，在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤。2005年，重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞）在中国获批上市。然而这些产品的临床疗效并未得到国际认可。

第三阶段（2010年-至今）：溶瘤病毒基因插入及联合治疗增效阶段：2015年10月，FDA批准携带人粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的重组单纯疱疹病毒产品T-VEC（Imlygic）上市，2016年T-VEC又分别在欧洲和加拿大获批上市，标志溶瘤病毒技术的成熟和对溶瘤病毒治疗癌症的正式认可。

2017年9月，《CELL》杂志报道溶瘤病毒T-VEC与PD-1单抗Keytruda联合用药用于黑色素瘤，肿瘤缓解率高达62%，其中33%为完全缓解，从而掀起了溶瘤病毒免疫联合疗法研究的热潮。

2021年6月，日本第一三共株式会社宣布其溶瘤病毒产品Delytact已获得日本厚生劳动省（MHLW）的有条件批准，用于治疗恶性胶质瘤。时隔6年，Delytact成为继Imlygic之后获批的第二个溶瘤单纯疱疹病毒产品，也是第一个被批准用于治疗恶性胶质瘤的溶瘤病毒产品。

④溶瘤病毒抗癌药物的需求现状：肿瘤发病人数持续增长，死亡率高，已成为危害人类健康的重大疾病之一，当前传统肿瘤治疗手段仍存在许多未被满足的临床需求，而溶瘤病毒疗法提供了新的治疗方式。溶瘤病毒疗法作为一种新型肿瘤免疫疗法，能够直接裂解肿瘤细胞并引起抗肿瘤免疫反应，从而杀伤肿瘤细胞且不影响正常细胞的生长。

根据中金企信国际咨询统计数据，2020年，全球恶性肿瘤总发病人数达到1,929万人，随着人口老龄化，不良的生活习惯以及社会环境因素的影响，预计肿瘤发病人数将持续增长。2025年全球肿瘤发病人数将达到2,162万人，2020至2025年复合增长率为2.3%。2020年全球恶性肿瘤死亡人数约996万人，预计2025年达到1,138万人。2020年，中国恶性肿瘤总发病人数约为457万人，预计未来肿瘤发病人数将不断增加，2025年将达到520万人，2020至2025年复合增长率为2.6%。2020年，中国恶性肿瘤死亡人数约271万人，预计2025年将达到312万人。

安全性、有效性、成本与适应症是肿瘤治疗药物的主要考量维度，溶瘤病毒药物具有靶向性好、安全性高和副作用小等优点，是未来最具有潜力和应用前景的肿瘤治疗手段之一。溶瘤病毒疗法利用基因工程修饰或减毒过程对病毒进行改造，可选择性地在肿瘤细胞内复制，对正常组织影响小，不良反应小，安全可靠。同时，溶瘤病毒是抗肿瘤免疫药物，可用于广谱抗癌。在患者增加以及肿瘤领域大量未被满足的临床需求推动下，抗癌药物市场规模及其增长速度不断攀升，为溶瘤病毒抗癌药物提供了巨大的市场机会。

中金企信国际咨询公布的《2023-2029年全球及中国溶瘤病毒抗癌药物市场发展战略研究及投资可行性预测咨询报告》

（2）行业竞争格局：在技术、资本和政策的驱动下，全球基因治疗行业快速升温，大量基因治疗药物研发进入临床阶段，并自2015年起呈现高速增长。全球范围内，欧美发达地区的基因治疗行业发展相对更为成熟，市场规模更大，行业格局更为成型，市场参与者主要包括瑞士诺华公司、吉利德科学公司、美国Bluebird  Bio公司、美国BioMarin、美国Spark Therapeutics公司等。根据ASCGT（美国细胞和基因治疗协会）的数据，截至2022年1月，已有1941项基因治疗在研项目，其中约73%（1412项）处于临床前阶段、13%（248项）处于临床I期、13%（244项）处于临床II期、2%（32项）处于临床III期、5项处于即将注册阶段。

与欧美市场相比，国内基因治疗行业处于发展初期，但近年来加快成长，市场规模快速扩大，增长态势良好。国内主要从事基因治疗的公司包括南京传奇生物科技有限公司、纽福斯生物科技有限公司、信念医药科技(苏州)有限公司等。我国基因治疗的临床试验数量累计超过300项，仅次于美国，居于全球第2位，预计未来开展的基因治疗临床阶段试验将持续增加，管线主要集中在肿瘤领域，占比超过50%。从溶瘤病毒市场来看，目前全球仅有Rigvir、安柯瑞、Imlygic及Delytact共4款溶瘤病毒产品获批上市。然而，由于适应症受限和市场推广力度不足等原因，早期相关产品销售表现并不理想。现阶段国内外布局溶瘤病毒药物研发的企业相关产品的研发进度大多处于临床试验中。相对于国际知名厂商而言，中国溶瘤病毒药物在早期溶瘤病毒的研究上落后于欧美国家，但是近年来中国在新一代溶瘤病毒的研究上正在加速缩小差距。目前国内相关企业主要采用“海外引进+自主研发”两种模式布局溶瘤病毒领域业务。

1、主要竞争企业情况：目前，我国已有十余家企业的溶瘤病毒管线进入到了临床研究阶段。进展较快的溶瘤病毒研发企业包括滨会生物、复诺健和亦诺微医药等相关情况具体如下：

（1）亦诺微医药公司的T3系列oHSV产品以MVR-T3011IV为代表，是一款经基因工程改造获得了在肿瘤细胞中复制能力且在正常细胞中复制高度受限的减毒HSV1溶瘤病毒，MVR-T3011IV携带了两个外源性免疫调节基因PD-1抗体和IL-12，能够实现oHSV静脉给药，目前处于Ⅰ/II期临床试验阶段。亦诺微系列产品MVR-T3011-IT（瘤内注射）处于Ⅰ/Ⅱa期临床试验阶段。

（2）奥源和力的OrienX010是一种经重组减毒的复制型I型单纯疱疹病毒溶瘤性载体，OrienX010基因组中删除了HSV-1的致病基因，并插入了编码人GM-CSF的DNA片段，能够选择性地在肿瘤细胞中进行病毒复制，导致肿瘤细胞裂解死亡，同时释放肿瘤抗原，并通过载体表达的GM-CSF蛋白激活全身抗肿瘤抗原的特异性免疫反应。

（3）复诺健公司的溶瘤病毒产品VG161是一款抗肿瘤免疫增强型Ⅰ型单纯疱疹溶瘤病毒，同时携带IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B）的基因。VG161在多个肿瘤模型上显示了抗肿瘤药效，临床前安评试验和生物分布试验显示VG161具有较好的安全性和肿瘤特异性分布。VG161目前处于Ⅰ/Ⅱa期临床试验阶段。（4）浙江养生堂研发的注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒于2019年10月获批临床，拟用于头颈部癌症、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等可进行性瘤内注射、静脉滴注或胸/腹腔局部给药的恶性肿瘤，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。

（5）滨会生物公司的BS001注射液是以Ⅱ型单纯疱疹病毒（HSV2）作为载体，并且进入临床研究阶段的溶瘤病毒候选药物。从该公司披露的Ib/II期临床试验数据来看，BS001临床单药治疗黑色素瘤的客观缓解率（ORR）达到了30%，疾病控制率（DCR）达到50%，一年生存率（OS）达93%。BS001注射液治疗结直肠癌的最新临床数据显示，BS001注射液临床单药治疗结直肠癌患者的客观缓解率已超过10%，BS001注射液联合PD-1单抗进行治疗的客观缓解率达到18.2%。

（3）行业市场规模分析：随着技术的创新与进步，更多溶瘤病毒产品将实现商业化。根据中金企信咨询数据，未来溶瘤病毒市场规模将呈现快速增长趋势。预计2025年全球溶瘤病毒整体市场规模将达到67.9亿美元，2020到2025年全球溶瘤病毒市场复合增长率将达到171.2%。预计2025年中国溶瘤病毒市场整体规模将达到10.4亿美元，2020到2025年中国溶瘤病毒市场复合增长率将达到213.4%。

全球及中国溶瘤病毒市场规模（2016-2025（估计））

数据统计：中金企信国际咨询

中金企信国际咨询公布的《2023-2029年基因治疗市场竞争力分析及投资战略预测研发报告》

（4）行业发展趋势：

1）基因治疗行业发展趋势：基因治疗让我们能够治疗“无法治愈”的疾病，也为其他疾病带来新的治疗思路。目前基因治疗主要应用于罕见病。随着基因治疗技术的不断成熟，越来越多的在研管线将应用场景从罕见病拓展到常见病，其发展呈现以下几个趋势：

①技术创新引领行业发展：病毒载体技术成为基因治疗药物创新的核心技术之一。随着人们对基因治疗药物临床试验的理解加深，越来越多的基因药物需要更高效、更低毒性和更强靶向性的载体。因此，在载体开发领域的技术革新将是基因治疗领域技术发展的重心之一。生产工艺技术方面，细胞培养和病毒纯化两大主要环节均要求更先进的工艺，以克服滚瓶培养面临的工艺放大慢、细胞密度低和病毒产量低等困难，适用于大规模生产的细胞培养技术以及新的高效层析纯化技术将是未来的发展趋势。

②递送载体的多样化：基因治疗中最关键的技术是基因递送载体技术，目前研究和应用较多的载体包括腺相关病毒、慢病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒和痘病毒等病毒载体，其中腺相关病毒载体主要应用于罕见病的基因治疗，慢病毒主要应用于体外基因治疗，单纯疱疹病毒等其他病毒载体主要作为溶瘤病毒应用于肿瘤基因治疗。随着递送载体技术的发展，病毒载体的递送效率和安全性将获得提升，不同应用场景之间的载体界限也变得模糊，例如单纯疱疹病毒基因治疗在罕见性皮肤病治疗上已经获得突破，美国KrystalBiotech公司已向FDA递交了全球首个基于单纯疱疹病毒的基因治疗药物的上市申请。除了病毒载体，非病毒载体例如裸质粒、脂质体和纳米载体在基因治疗上的应用也将成为重要的研发方向之一。

③基因治疗领域的拓展：当前基因治疗领域主要集中于肿瘤和罕见病治疗，其中罕见病治疗主要针对血液和眼科疾病中部分单基因缺陷遗传病等适应症，这主要受基因治疗技术发展的限制，单基因缺陷遗传病发病机制明确，治疗上仅需递送单个治疗基因即可获得疗效，基因治疗聚焦于眼科疾病主要是考虑眼部存在免疫豁免的情形，基于病毒载体的基因治疗在眼部引起免疫原性的风险大幅下降。基因治疗靶点众多，除了已知由单个基因缺陷导致的约1500种疾病外，大多数遗传性疾病涉及多个基因缺陷。随着基因治疗技术的发展，未来的基因治疗将不再局限于针对单基因缺陷遗传病，构建能够携带多个外源基因的递送载体对多基因缺陷的疾病治疗具有重大意义。此外，基因治疗也将从罕见病和肿瘤等适应症的治疗拓展到糖尿病等常见慢性病适应症的治疗。

④基因治疗市场规模进一步增长：根据中金企信国际咨询统计数据，全球基因治疗行业市场规模自2016年开始飞速增长，复合年增长率达153%，预测2025年的全球整体市场规模达到305.4亿美元。2016年至2020年，中国基因治疗市场复合年增长率达12%，预测2020年到2025年（估计）中国基因治疗市场复合年增长率可达276%，整体市场规模在2025年达到25.9亿美元。基因治疗的蓬勃发展也获得资本的持续关注，吸引了大量资金的流入，领域内投融资及兼并收购异常火热，促进了基因治疗药物的开发和商业化进程，助推基因治疗市场的发展。随着大量基因治疗临床试验开展与推进，预计获FDA、EMA、NMPA批准的药物将不断增加，基因治疗市场有望在未来15-20年均将保持高速增长，并成为主要的创新药细分领域之一。

⑤关键设备和材料的国产化程度将持续提高：基因治疗载体工艺开发及GMP生产的过程控制极为严苛，所需的关键生产设备和关键试剂耗材目前主要由欧美等发达国家供应，核心环节的国产化率较低。但随着国内基因治疗行业的发展，为更好地控制生产成本、提高技术安全性、降低供应链被欧美“卡脖子”的风险，企业通过开展设备和材料相关的技术工艺创新，从而逐步实现关键物料和设备的国产化，将成为行业的长期发展趋势，产业链国产化程度将持续提高。

2）溶瘤病毒行业发展趋势：目前，全球已有4款溶瘤病毒产品通过不同途径、在不同地区进入市场。总体来看，研发溶瘤病毒的公司集中于欧美地区，且主要集中在中小型或新兴生物技术公司上。大型制药公司主要通过许可引进或并购的方式来获得溶瘤病毒研发管线。中国和韩国等亚洲国家也从很早开始表现出对溶瘤病毒治疗的重视。

根据平安证券生物医药行业周报，目前国内外正在进行的关于溶瘤病毒的临床试验超过100个，它们可被分为溶瘤病毒单独试验以及与放疗、化疗及免疫疗法等其他疗法的联合试验，其中溶瘤病毒与其他疗法联用的临床试验大约占总体的70%。对已批准上市的溶瘤病毒产品，相关公司正探索其与化疗药物或免疫检查点抑制剂联用的可能性，这将成为溶瘤病毒研发及临床应用的重点。随着未来新一批III期临床试验结果的披露，溶瘤病毒疗法应会得到更大的发展。

当前全球潜在患者对溶瘤病毒疗法需求持续增加，同时伴随着大量生物技术公司的涌现及资本市场投融资热潮等因素的推动，未来溶瘤病毒疗法及产品市场将呈现出以下发展趋势：

①治疗领域拓展：溶瘤病毒可直接攻击并裂解肿瘤细胞。例如RAS、TP53、RB1以及PTEN等基因出现变异后，癌细胞的抗病毒感染能力会变弱，成为溶瘤病毒攻击的目标。同时，肿瘤细胞与正常细胞的代谢差异也导致病毒在肿瘤细胞的选择性复制。基因工程技术根据这些特点以及肿瘤细胞的代谢异常，以基因编辑手段开发出有效靶向肿瘤的病毒，拓展治疗肿瘤的类型并提高治疗的安全性。随着肿瘤微环境研究的深入以及基因编辑技术的发展，多个靶向路径将被应用到溶瘤病毒的改构中，以进一步提高肿瘤的靶向性，并涵盖更多适应症。此外，载体细胞的研究也将有助于溶瘤病毒更好到达肿瘤组织，从而减轻全身的毒副作用。

②溶瘤病毒种类多样化：目前多种病毒被用于抗肿瘤药物研发，包括腺病毒、单纯疱疹病毒、牛痘病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、呼肠孤病毒、脊髓灰质炎病毒、水泡口炎病毒、柯萨奇病毒A21和逆转录病毒等，且具有不同的特点。近些年，依然有新的病毒被发现与研究，如Maraba病毒和M1病毒，有望成为溶瘤病毒的潜力品种。

③溶瘤病毒CXO快速发展：CXO企业多样化的服务内容及其所积累的溶瘤病毒基础研究与开发改造经验可以为溶瘤病毒企业提供包括细胞与病毒选择与优化服务、细胞系与载体构建和病毒包装服务、质量检测服务、临床阶段小规模生产服务以及后期商业化生产服务，从而节省研发成本和时间，提高成功率。相关研发生产平台齐全，可提供多样化的选择，并减少药企试错成本；专业的质量保证（QA）/质量控制（QC）人员和全过程的严格监管，可确保满足病毒生产符合国家GMP质量标准。此外，一些溶瘤病毒CXO公司还可提供一站式新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）等法规相关服务，进一步帮助药企加快研发进度。因此，溶瘤病毒行业发展将带动CXO的市场规模不断扩张。

④联合疗法增加：肿瘤组织中溶瘤病毒可通过多种机制和动力学传播并杀死肿瘤细胞。然而，由于溶瘤病毒体积较大会导致强烈的免疫反应，受到了物理屏障和宿主免疫力的限制。全球范围内，已上市或在研的溶瘤病毒药物大多在进行联合用药的试验。研究发现，溶瘤病毒药物由于拥有多途径杀伤肿瘤机制的优势，在联合免疫疗法、传统放疗和化疗等领域存在广阔发展前景。其中，联合免疫疗法，例如与PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂的组合疗法在临床试验上进展最快，并显现出强大的治疗潜力。

⑤给药途径多样化：现行研究中，溶瘤病毒药物的主要给药途径为局部给药（瘤内、腹腔内或颅内）。局部给药的方式主要应用于体表肿瘤以及可及性高的肿瘤适应症。对给药途径多样化的研究更关注晚期转移性癌症的治疗，这将有利于溶瘤病毒到达全身的病灶部位。溶瘤病毒的系统性给药（如静脉注射），可以提高溶瘤病毒临床适用性，扩大溶瘤病毒的市场空间。