（1）PI3K/HDAC双靶向抑制剂介绍及分析：

1）PI3K/HDAC双靶向抑制剂作用机制介绍：

PI3K（Thephosphatidylinositol3-kinase）是一类高度保守的酶家族，是胞内PI3K-Akt-mTOR信号通路的重要组成部分。PI3K-Akt-mTOR信号通路中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。

PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K,此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。

当接受来自酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的信号后，PI3K的p85调节亚基即被募集到临近质膜的部位，p110亚基通过与p85亚基结合把底物PIP2转化为PIP3。PIP3可以和蛋白激酶B（PKB，Akt）的N端PH结构域结合。使Akt从细胞质转移到细胞膜上。在PDKI和PDK2的辅助下，分别使Akt蛋白上的苏氨酸磷酸化位点（Thr308）和丝氨酸磷酸化位点（Ser473）磷酸化而使其激活。

激活后的Akt通过直接和间接两种途径激活其底物雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）。肿瘤抑制基因PTEN编码的产物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。组蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylase,HDAC）是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用，组蛋白的乙酰化水平异常与癌症及免疫类疾病相关。组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同调控。

由于肿瘤细胞PI3K激活常常伴随Ras-MEK通道激活和PI3K下游致癌基因突变，而PI3K抑制又进一步引起肿瘤细胞多种补偿通路激活，导致PI3K抑制剂疗效受限HDAC抑制多种肿瘤蛋白表达，稳定P53和增高P21，HDAC抑制剂和PI3K抑制剂有协同抗肿瘤作用。在H460细胞系中，PI3K/HDAC抑制剂诱导P21蛋白，通过抑制PI3K途径，从而剂量依赖性地减少AKT及其下游靶点（如4EBP-1）的磷酸化；通过抑制HDAC，从而抑制RAF-MEK-MAPK信号通路。在RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中，引起p-STAT3和p-SRC的减少。

2）已上市PI3K抑制剂和HDAC抑制剂情况：截至2022年5月31日，国内外尚未有PI3K/HDAC抑制剂获批准上市。目前国内已批准上市的PI3K抑制剂仅有石药集团引进的度维利塞胶囊（Duvelisib），于2022年3月获批用于治疗以往至少经过两次系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤。

西达本胺是国内唯一获批上市的HDAC抑制剂，也是全球首个获批用于实体瘤的HDAC抑制剂，于2014年和2019年分别获批用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或者难治的外周T细胞淋巴瘤和联合芳香酶抑制剂用于治疗HR+/HER2-、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌。

3）在研PI3K抑制剂和HDAC抑制剂情况：针对复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤适应症，除发行人的BEBT-908以外，国内在研的处于临床研究阶段的PI3K抑制剂或HDAC抑制剂仅有徐诺药业的艾贝司他（一种HDAC抑制剂）和百济神州的BGB-10188（一种PI3K抑制剂），具体情况如下：

国内PI3K或HDAC抑制剂在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤适应症的在研产品情况

国内已处于临床研究阶段针对晚期实体瘤适应症正在研发的PI3K抑制剂或HDAC抑制剂情况如下表所示。

国内PI3K和HDAC抑制剂在晚期实体瘤相关适应症的在研产品情况

中金企信国际咨询公布的《全球与中国市场PI3K抑制剂前景预测及投资可行性分析报告（2022版）》

（2）血液肿瘤疾病：

1）疾病概览：血液系统恶性肿瘤（HematologicalMalignancies），又称“血液肿瘤”，包括各种类型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等，是一种以骨髓及髓外造血器官正常细胞恶变成大量肿瘤细胞为特征，可侵袭及转移至全身，进而导致患者死亡，严重威胁人类健康的恶性血液病。淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。

按组织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HodgkinLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-HodgkinLymphoma，NHL）两大类。非霍奇金淋巴瘤是B细胞或T细胞发生的一组常见的、高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，属于淋巴瘤分型中的主要类别，占比达90%，其中B细胞NHL占比70%以上。根据疾病特点可大致分为惰性和侵袭性。惰性淋巴瘤特点是生存期长，对很多治疗反应迅速，标准治疗难以治愈等。侵袭性淋巴瘤特点是不经治疗进展迅速，标准化疗治愈率高等。非霍奇金淋巴瘤有多种亚型，分型鉴别的依据包括它们的表型、表面蛋白与基因特性等等，不同年龄阶段的临床表现、生物学特点和生存结局均存在较大差异。

淋巴瘤分型

2）诊疗路径分析：目前，弥漫大B细胞淋巴瘤的诊疗路径，以R-CHOP方案为核心。对于DLBCL而言，大约15%的患者对于R-CHOP治疗方案是原发耐药的。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）诊疗路径分析

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）侵袭性强、预后较差，国际上目前尚缺乏标准的治疗方案。国内对于复发难治性PTCL批准的药物较少，在近年来FDA批准的PTCL治疗药物中，使用较多的贝利司他、罗米地辛都还未在中国上市。目前国内获批的单药治疗药物为HDAC抑制剂西达本胺。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）诊疗路径分析

目前滤泡性淋巴瘤的治疗方案主要参考海外（NCCN）标准。免疫治疗联合化疗是目前国内外最常选用的治疗模式。

滤泡性淋巴瘤（FL）诊疗路径分析

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，在治疗药物方面，传统免疫化疗存在对复发难治患者疗效相对较差等问题。随着如伊布替尼等靶点新药的出现，在丰富治疗手段同时，亦提升治疗效果。目前，伊布替尼已成为慢性淋巴白血病中的1级推荐方案。

中金企信国际咨询公布的《2022-2028年中国HDAC抑制剂专项调研及投资战略预测可行性咨询报告》

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）诊疗路径分析

3）流行病学概况：2021年中国NHL的新发病人数达到9.5万人，2017年至2021年的复合年增长率为2.5%。中国NHL新发病人数预计于2025年和2030年分别达到10.5万人和11.7万人。

2017-2030年中国NHL新发病例数现状及预测

数据统计：中金企信国际咨询

在中国，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）是所有NHL中最常见的亚型。2021年，中国DLBCL患病人数为22.2万人，占NHL患病人数的41.0%，占比最高，且预期2030年将达到29.9万人；2021年中国MZL患病人数为4.3万人，占NHL患病人数的7.9%，预期2030年将达到5.8万人；2021年中国FL患病人数为3.3万人，占NHL患病人数的6.1%，预期2030年将达到4.5万人；2021年中国CLL/SLL患病人数为2.5万人，占NHL患病人数的4.6%，预期2030年将达到3.4万人。2021年，NHL中上述4种最常见亚型的患病人数占中国NHL患病人数的59.7%。

4）治疗药物市场规模：中金企信统计数据显示：中国淋巴瘤的市场规模在2021年达到142亿元，预计将在2025年达到370亿元，在2030年达到605亿元，2021年-2025年的年复合增长率为27.2%，2025年-2030年的年复合增长率为10.3%。

2017-2030年中国淋巴瘤市场规模及预测

数据统计：中金企信国际咨询